直肠肿瘤首选的治疗方法是手术，手术方法可能很复杂，并且很大程度上取决于肿瘤的位置。手术治疗后，建议进行辅助化疗以确保任何残留的癌细胞均被消灭。有研究显示直肠癌手术后使用5FU和左旋咪唑可使癌症复发率降低40％，死亡率降低33％，并且后续研究表明，5FU与亚叶酸联合使用也可有效降低手术患者的癌症复发率并提高生存率。卡培他滨单药也具有与5FU和亚叶酸相似的活性。在辅助治疗中，5FU和亚叶酸可以以不同方式联合使用。其它的治疗方法有靶向治疗和免疫治疗。