胃肠道间质瘤的病因至今不明，现认为基因突变与该病的发生有关。大部分病例有酪氨酸激酶（c-kit)或血小板源性生长因子受体a（PDGFRA）基因突变。近80%的胃肠道间质瘤患者酪氨酸激酶基因存在突变，5%至10%的患者血小板源性生长因子受体a基因存在突变，大约10%至15%的患者没有ckit基因和pdgfra基因的突变，但存在其他基因或蛋白的异常。这些基因或蛋白的异常导致肿瘤细胞不断生长。是否有基因突变与胃肠道间质瘤的良恶性无关，但可能与靶向治疗的治疗效果有关。土壤、水源中的微量元素，环境中的放射性因素等可能与胃肠道间质瘤的发病相关。某些遗传性疾病，如神经纤维瘤病I型，可能会增加患胃肠道间质瘤的风险。