胃间质瘤的发病原因至今不明。现在认为与基因突变有密切的关系。大部分的胃间质瘤有酪氨酸激酶或者血小板源性生长因子受体-α的基因突变。具体是什么原因引起的这种基因突变，有部分学者认为与环境因素有关，这种环境因素包括土壤、水源中的微量元素、环境中的放射性的因素都可能与胃肠的间质瘤发生有关。还有就是遗传因素，某些遗传性的疾病，比如家族性的gist病史、神经纤维瘤病1型都可能会增加患胃肠间质瘤的风险。总之，具体每个胃间质瘤患者在临床上追溯到的原因，除了家族遗传，其他的原因没有直接的证据。