小肠间质瘤的病因至今不明，现在认为与基因突变有密切关联，大部分的病例有酪氨酸激酶或者血小板源性生长因子受体α的基因突变。具体是什么原因引起的这种基因突变，有部分学者认为，与环境因素有关，这种环境因素包括土壤、水源中的微量元素、环境中的放射性的因素等，可能与胃肠道间质瘤发病都相关。还有就是遗传因素，某些遗传性的疾病，比如家族性的gist病史、神经纤维瘤病一型都可能会增加患小肠间质瘤的风险。总之，具体每个小肠间质瘤的患者在临床上追溯到的原因，除了家族遗传，其他的原因没有直接的证据。