胃底间质瘤的病因至今不明确，认为基因突变与该病的发生有关，近80%的胃底间质瘤患者珞氨酸激酶基因存在突变，5%～10%的患者血小板源性生长因子受体α基因存在突变，这些基因或蛋白的异常，导致肿瘤细胞不断生长。胃肠间质瘤的发生，也可能与环境因素有关，环境中土壤水源中的微量元素及放射性因素可能与胃底间质瘤的发病相关，某些遗传性疾病如神经纤维瘤病一型，可能会增加胃底间质瘤的风险。