胃间质瘤的病因至今未完全明确，现在认为基因突变与该病的发生有一定关系。大部分的病例有酪氨酸激酶或血小板源性生长因子受体α基因突变。近80%的胃肠道间质瘤的患者，酪氨酸激酶基因存在突变；百分之5到10%的患者血小板源性生长因子受体α基因存在突变；大约10%到15%的患者并没有Ckit基因和PDGFRA基因的突变，但存在其他基因或蛋白的异常，这些基因或蛋白的异常导致肿瘤细胞不断生长。最后是否有基因突变与胃肠道间质瘤的良恶性无关，但可能与靶向治疗的治疗效果有关。