严重口腔溃疡需要进行全身治疗，减少复发，促进愈合。可以应用肾上腺皮质激素加快溃疡的愈合。免疫制剂中包含转移因子、左旋咪唑、胸腺素、卡介苗、胎盘球蛋白、丙种球蛋白、胎盘脂多糖等，可以激发机体免疫系统，产生免疫应答增强机体的免疫力。中成药中的昆明山海棠片具有良好的抗炎作用，可以抑制牙龈和黏膜毛细血管通透性，减少炎性渗出，加快溃疡的愈合。持久不愈、疼痛明显的溃疡可使用利多卡因和曲安奈德进行黏膜下封闭注射，止痛并促进愈合。