有些患者，在开始治疗时，应用磺脲类药物效果良好，但经过数月，数年，疗效减弱或消失，称为磺脲类药物继发性失效。每年发生率为5%到10%，大约十年后，绝大多数磺脲类药物治疗的患者需要同时合用另外一类降糖药物或胰岛素，继发性失效，大部分原因不明，推测β细胞功能逐渐丧失，和外周组织对胰岛素抵抗不能缓解可能是重要因素，联合用药，可以降继发性失效的发生率，如双胍类药物、噻唑烷二酮类药物、胰岛素合用。