迄今为止，尚未发现对青霉素耐药的梅毒螺旋体。如果有条件，最好选择青霉素，常用的青霉素，有苄星青霉素、普鲁卡因青霉素、水剂青霉素，心血管梅毒不适用苄星青霉素。如果对青霉素过敏者，可以选用头孢曲松1.0g/d，静滴，连续10-14天；或者连续口服四环素2.0g/d，多西环素200mg/d，美满霉素200mg/d，共计15天；或者连续口服红霉素2.0g/d，共15天。虽然这些口服药可以治疗梅毒，但是疗效比青霉素差，通常是作为青霉素过敏的替代药物。