肾实质性肾衰竭是指肾脏内各种组织的病变导致的急性肾衰竭。例如，肾小球内细胞增多、肾小管坏死、间质性肾炎等。肾实质性急性肾衰竭按主要病变部位分为急性肾小管坏死、急性间质性肾炎、肾小球疾病导致的急性肾衰竭（如急进性肾炎或重症急性肾炎）、肾血管性急性肾衰竭，包括肾脏小血管炎、血栓性微血管病，如恶性高血压所致的肾小动脉纤维素样坏死，溶血性尿毒症综合征等。临床最常见的为肾缺血或肾中毒引起的急性肾小管坏死，当累及肾脏的因素不能解除而持续作用，导致肾脏持续灌注不足时，会导致肾缺血和急性肾小管坏死。内源性毒素从破坏的红细胞中释放出的血红蛋白或从破坏的横纹肌中释放出的肌红蛋白是最常见的。外源性毒素，包括一些退热药物作用于肾脏也是急性肾小管坏死的常见原因。