长期吃降糖药，可能会引起食欲改变，如食欲下降或增加，血液系统粒细胞计数减少，血小板减少症状，偶见肝损伤，转氨酶升高，碱性磷酸酶暂时性升高。罕见的有肝炎、黄疸、甲状腺功能减退、低钠血症、抗利尿激素分泌异常以及暂时性视力障碍等。而非磺脲类降糖药长期服用可引起转氨酶轻度升高和体重的增加。而双胍类降糖药长期服用可引起乳酸堆积，严重的会发生乳酸性酸中毒，长期服用可导致肾功能改变，引起肾功能下降，还能干扰维生素B12的吸收，严重的可能引起巨幼细胞性贫血。