结节性红斑具体的发病原因是不完全清楚的，据多年的临床研究发现，其发病原因是非常复杂的，这是一种具有自限性的结节性的病变，是一种炎症性的病变，通常好发于中青年，尤其是青年女性。疾病的发生还有一定的季节性，通常认为疾病是机体对于某些外来抗原的一种迟发性超敏反应。通常其发病的原因与感染因素，自身免疫性疾病，某些肿瘤性疾病以及药物刺激，物理化学因素和妊娠等有一定的关系。其中，感染因素方面例如链球菌感染，结核感染，真菌感染以及乙型肝炎病毒，衣原体感染等都会导致疾病的发生，某些系统性炎症性的疾病也伴发结节性红斑的，比如系统性红斑狼疮，白塞氏病，炎症性肠病，结节病等。此外，某些恶性肿瘤，比如淋巴瘤，白血病，肠道肿瘤，胰腺肿瘤等也会伴有结节性红斑的发生。