引起根尖周炎最主要的原因是已发生不可逆性炎症或坏死的牙髓组织。正常的牙髓组织位于牙冠中央的髓腔和牙根周围的根管内，通过根尖孔，牙髓组织中的神经血管与颌骨内的组织相交通，龋病、牙外伤、牙齿的慢性损伤，如：磨损、楔状缺损、咬硬物导致的牙隐裂等情况下，牙冠的完整性被破坏，牙髓腔暴露于口腔或仅受极薄的一层牙本质保护，口腔内的致病微生物就容易侵入牙髓组织，导致牙髓感染发炎。发生牙髓炎的患牙没有接受治疗或牙髓治疗不彻底，以往接受根管治疗的患牙封闭不严密等情况下，会导致髓腔或根管内滞留致病微生物，这些致病的微生物及它们的毒性产物可向根尖方向进展，通过根尖孔引起根尖周组织的炎症反应，从而导致根尖周炎。另外，感染的来源也可以是患有牙周病的患牙，当牙周病进展到一定程度，牙根某侧的牙槽骨破坏到牙根的根尖区域，使牙龈与牙根之间变得空虚，形成很深的牙周袋，口腔内的致病微生物就可以通过牙周袋感染根尖周组织，引发根尖周炎。