继前作设定，《虐杀原形2》依然设定在纽约市，由于之前爆发的灾难，这次的纽约市被称为零度纽约，根据感染程度不同被划分成三个区域。曼哈顿是红色区域，已经被生化怪物占据。曼哈顿附近的岛屿为黄色区域。绿色区域是最安全的，这里的Blackwatch私人武装带来的是一种别样的恐怖气氛。
《虐杀原形2》主角已不再是1代的Alex，而是新角色James Hellen，一名士兵，他要搞清楚敌人背后的计划，而且要杀死他的创造者(Alex)。

操作方法

玩家先来到地图上指定的区域位置，然后就会得知黑色守望者要对民营区域进行变异生物的实验

然后玩家马上来到指定的民营区域位置，阻止黑色守望者的这一次实验行动

这时候会发现黑色守望者已经放出捕食者迎面而来，玩家先要通过按键躲避掉捕食者的攻击

对付捕食者其实还是挺简单的，捕食者攻击虽然比较的快速但是玩家可以通过躲避翻越到捕食者身后进行躲避顺便攻击

通过这样的方法几下就可以解决掉捕食者。之后主角对捕食者进行吸收（还真是吸上瘾了）

吸收掉捕食者后主角意外的获得了新的突变利爪，通过利爪可以大大的增强攻击力和杀伤范围

这时候黑色守望者会放出另外一只捕食者并一起对主角进行攻击，建议搞定掉杂兵后再解决捕食者

搞定了一波敌军后敌方会出现支援，里面会有一些RPG，建议先优先解决以免被RPG轰到。初期主角的血量还是有点怕RPG的狂轰的

秒杀掉两队的黑色守望者后会出现坦克，玩家可以捡起地上的RPG对坦克进行工具，基本两炮就解决？

完成后我们马上逃离警戒区域，来到教堂和神父对话触发剧情。之后主角就会升级获得系的能力