系统性的红斑狼疮病因不是很清楚，是由遗传、环境、雌激素的水平、药物等因素综合作用，引起免疫紊乱继而出现本病的发生。目前研究发现，系统性红斑狼疮的发病直接相关的因素是紫外线、感染，很可能有关的因素是一些肼屈嗪，异烟肼、食物色素、染发剂、芹菜、无花果、蘑菇、烟熏食物、心理压力等，可能有关的因素是烟草、氯化乙烯、石棉、免疫接种等，系统性的红斑狼疮有一定的遗传易感性。人类组织相容性抗原HLA–DR2和HLA–DR3位点与本病的发生密切相关。